Microbioma - Hope or Hype?

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"Hype". O termo em inglês não tem uma tradução perfeita em nosso idioma. Mas significa algo como excitação exagerada, febre ou onda desproporcional sobre um assunto, exagero, furor, sensacionalismo, badalação. Importante, no conceito de hype, é que esse furor sobre um assunto seja desproporcional às evidências no mundo real.

Primeiramente, vamos estabelecer algumas verdades. É verdade que temos trilhões de bactérias em nosso intestino, e que o número de micro-organismos que carregamos em nosso corpo é maior do que o número de células humanas em nosso próprio corpo. Tais bactérias contém genes dentro de si, e o número de genes bacterianos é, coletivamente, maior do que o número de genes humanos em nosso DNA. Também é verdade que há muitas CORRELAÇÕES entre a composição de nossa microbiota intestinal e diversos estados de saúde e doença.

Por ser uma área nova, excitante e bastante desconhecida da biologia, o estudo aprofundado da microbiota intestinal e suas relações com a saúde humana explodiu nos últimos anos.

Não me entenda mal, eu tenho certeza de que há muito que ainda não sabemos, e é bem provável que o estudo desta área do conhecimento vá trazer grandes frutos. Mas, no momento, temos muita, mas muita HYPE.

E não é a primeira vez que algo assim acontece. Alguém lembra do Projeto Genoma Humano? O projeto reuniu milhares de cientistas em dezenas de países, a um custo de 3 bilhões de dólares. Mas a hype... Veja as matérias da época! Manchetes tais como "Genoma Humano - Cientistas Anunciam Revolução no Tratamento de Doenças" estavam por toda parte. Dezessete anos depois, não estamos muito mais próximos de curar o câncer de viver até os 140 anos de idade. 

E veja: ninguém está a dizer que o genoma não é importante, ou que não tem relação com câncer ou longevidade - isso seria de uma ignorância atroz. A questão aqui foi a HYPE. Só porque conseguimos mapear o incrivelmente complexo genoma humano, isso não significa automaticamente que daí advenham informações sobre as quais possamos ATUAR. Explico: descobrimos milhares de genes que regulam o câncer - alguns o favorecendo, e outros o inibindo. A HYPE? "Com essa informação, poderemos desenvolver drogas dirigidas diretamente a estes genes, e em breve o câncer será como a AIDS - uma doença crônica de baixa letalidade". A realidade? Quase 20 anos depois, temos drogas que custam dezenas de milhares de reais por mês, com impacto na sobrevida dos pacientes da ordem de 3 meses.

Sob pena de ser repetitivo, não se trata aqui de desmerecer essa área de estudo, ou de dizer que a microbiota é algo sem importância - longe disso! Mas é necessário, ao mesmo tempo, que se diga em alto em bom som - o que sabemos é muito pouco. Basicamente sabemos que é algo importante, muito complexo, e que interage com a nossa biologia. 

Existe uma grande diferença entre saber que algo é importante (microbiota, genoma humano), mapear tal complexidade, e ter a possibilidade de ATUAR de forma terapêutica em cima de tais conhecimentos. Isso não significa que não se trata de assunto digno de pesquisa, pelo contrário! Apenas não devemos confundir algo promissor com algo que deva ditar nossas condutas no dia a dia.

Tudo o que comemos altera a nossa microbiota intestinal. Aparentemente, até mesmo o que fazemos (atividade física) altera a nossa microbiota intestinal. Mas qual a relevância disso? O quê constitui uma microbiota saudável? O que é normal? Resulta que as respostas para tais perguntas simples são bastante complexas.

A narrativa tradicional é mais ou menos assim: existem mais de 1000 espécies diferentes de bactérias no ecossistema do seu intestino. A sua dieta influencia a quantidade e a proporção destas bactérias. Isso, por sua vez, teria impacto determinantes na sua saúde. Em particular, a proporção de bactérias do filo Firmicutes (ruim) versus as do filo Bacteroidetes (bom). Costuma também ser citado o gênero Bifidobacterium como sendo bom. Estando correta esta narrativa, qualquer intervenção que favoreça o aumento da proporção Bacteroidetes/Firmicutes (estes filos correspondem a 90% das bactérias que compõem nossa microbiota) tende a ser benéfica; ao contrário, determinadas dietas ou aditivos que reduzam tal proporção, assim como a quantidade de Bifidobacteria, deveriam ser evitadas. 

OS HADZA

Os antropólogos adoram estudar o Hadza. São um grupo étnico da Tanzânia que vive como caçadores-coletores. Acredita-se que seu estilo de vida é o mais próximo do estilo de vida humano ancestral, paleolítico. Não são afetados pela doenças crônicas e degenerativas modernas (obesidade, diabetes, câncer, doença cardiovascular, Alzheimer) e sua microbiota intestinal é muito diferente da nossa - em composição e biodiversidade. Acredia-se que o micriobioma dos Hadza seja o mais diversificado dentre as populações humanas já estudadas.

Como dissemos acima, ter uma proporção aumentada da relação Bacteroidetes/Firmicutes é considerado bom. Quando você lê manchetes alegando que determinada dieta ou determinado aditivo alimentar afeta de forma adversa o microbioma, em geral os estudos na verdade mostram que houve aumento de Firmicutes e/ou redução de Bacteroidetes. O mesmo se aplicaria ao gênero Bifidobacterium, que é tido como benéfico - você deveria evitar tudo o que reduz sua frequência na microbiota.

Só há um problema nessa narrativa. Os Hadza têm predomínio de Firmicutes (o que deveria ser ruim), e AUSÊNCIA de Bifidobacterium (bactérias "boas"). Isso pode ser conferido aqui. Aliás, o mesmo artigo da Nature relata, com certa surpresa, que os italianos têm MAIS Bacteriodes (do filo Bacteroidetes, que seria BOM) do que os Hadza.

Será que os Hadza seriam reprovados pelos testes comercialmente disponíveis de microbioma, e orientados a comer menos zebra e mais macarrão integral e consumir probióticos com Bifidobacteria para que sua microbiota ficasse mais parecida com a dos europeus brancos saudáveis?

Este é apenas um exemplo. Há incontáveis inconsistências no estudo da microbiota intestinal. Para cada composto, alimento ou estilo de dieta, há estudos mostrando DIFERENTES efeitos na microbiota. Mais do que isso, a interpretação dos resultados é livre. Se eu não aprovo um determinado adoçante artificial e um estudo indica que ele reduz Bifidobacteria, eu posso alegar que ele está afetando de forma adversa a microbiota. Se eu acho que é um bom adoçante, eu posso interpretar os mesmos dados de forma distinta, afinal os Hadza, que são nossa referência de metabolismo saudável, nem sequer apresentam Bifidobacteria nos seus intestinos.

Já escrevi aqui no blog sobre a existência de dois tipos de desfecho: desfechos duros (ou concretos) e desfechos "moles" (ou substitutos). Desfecho concreto é algo que realmente importa para o paciente (morte, hemodiálise, câncer); desfecho substituto é algo que, imagina-se, poderá influenciar a chance de ter um desfecho concreto (resultados de exames de sangue como colesterol, por exemplo).

Microbiota intestinal é um desfecho substituto: seu objetivo final não é a biodiversidade de seu cocô. O único motivo pelo qual você se importa com ele é a crença de que um determinado efeito de algum medicamento ou dieta sobre sua composição afete o risco de que algum desfecho CONCRETO, envolvendo saúde ou doença, venha a acontecer. E a verdade é que sabemos muito pouco sobre isso. Embora haja associações de natureza estatística entre a composição relativa da microbiota intestinal e o risco de determinadas doenças, são associações fracas, inconsistentes, e inconstantes. Há pessoas com microbiotas "ruins" vendendo saúde; e há pessoas com microbiotas que parecem um jardim (metafórico), que, não obstante, são doentes. E há pessoas SEM microbiota.

No início dessa postagem, eu fiz uma comparação com o genoma humano - é algo obviamente muito importante, mas admitir isso não fez com que pudéssemos atuar de forma decisiva sobre a saúde das pessoas. Tal comparação, porém, é falha: não podemos viver sem um genoma (obviamente), mas podemos sim viver sem a microbiota intestinal. E há milhares de pessoas nessa condição. Trata-se das pessoas que foram colectomizadas, isto é, fizeram a retirada cirúrgica de todo o intestino grosso. Essa pessoas precisam usar uma bolsa de ileostomia mas, fora isso, levam vidas relativamente normais. Existem camundongos criados desde a infância em ambiente estéril, praticamente sem microbiota intestinal. E eles parecem levar uma vida saudável. 

Também parece escapar à maioria das pessoas a percepção de que os genomas dos micro-organismos variam. Todos nós somos do mesmo gênero e espécie (Homo sapiens), mas definitivamente temos genes que nos conferem características bastante distintas. Não é diferente com bactérias. Dizer que uma bactéria é uma Escherichia coli não significa muita coisa. Há versões inofensivas de tais germes, e há versões mortais. O mesmo germe. Imagine que o mesmo se passa com as mais de 1000 espécies que compõem nosso microbioma. Em outras palavras, ter as mesmas espécies bacterianas que outra pessoa não significa ter o mesmo microbioma. Há uma complexidade irredutível nesse assunto, que contrasta com a simplicidade e arrogância das recomendações dietéticas e de probióticos que se vê por aí.

Veja, não se trata de dizer que a microbiota não tem nenhuma interação com processos de saúde e doença, isso seria incorreto. Mas é preciso colocar em perspectiva: se é possível viver SEM microbiota intestinal e não ter um risco aumentado de doença cardiovascular, por exemplo, será mesmo razoável afirmar, de forma peremptória, que uma redução relativa de determinado filo ou ordem de bactérias causada pelo exposição a um determinado adoçante não-calórico aumenta o risco dessa doença e, portanto, deveria ser evitado? Mudanças na composição da microbiota são desfechos SUBSTITUTOS; e os ensaios clínicos randomizados de low-carb mostram melhora e inclusive remissão de condições como diabetes tipo 2, esteatose ou sídrome metabólica, sendo que o braço low-carb de tais estudos permite adoçantes. E esses são desfechos CONCRETOS. Como diz a Sari Fontana, nosso objetivo não deveria ser a engenharia reversa do cocô perfeito.

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O PROBLEMA DO ARGUMENTO CIRCULAR

A definição do que constitui um microbioma intestinal saudável é tautológica e circular. Como assim? Vamos lembrar de um dos grandes problemas dos estudos de epidemiologia nutricional - o viés do paciente bem comportado. A típica pessoa preocupada com sua saúde não fuma, se exercita, controla a bebida, cuida do seu peso, tem renda e nível educacional maior e segue todas as recomendações sobre o que comer e o que não comer (relembre sobre isso também aqui). ACONTECE que tais recomendações incluem evitar carne vermelha e consumir muitos vegetais e pouca gordura. ASSIM, você encontra uma ASSOCIAÇÃO entre pouco consumo de carne vermelha, pouco consumo de gordura, alto consumo de vegetais e bons desfechos de saúde INDEPENDENTEMENTE de a pouca carne ou pouca gordura serem a CAUSA de tais desfechos. Até aqui entendido? Uma dieta nesses moldes aumenta a proporção Bacteroidetes/Firmicutes e de Bifidobacteria. Logo, um aumento da proporção Bacteroidetes/Firmicutes e de Bifidobacteria passam a ser definidos como uma microbiota saudável. Por quê? Porque uma microbiota com mais Bacteroidetes, menos Firmicutes e mais Bifidobacteria está presente nas pessoas mais saudáveis. Por quê? Porque as pessoas que seguem todas as diretrizes (e fumam menos, e se exercitam mais, e mantém um peso saudável) se alimentam de acordo com tais diretrizes, alimentação essa que provoca um aumento da proporção Bacteroidetes/Firmicutes e de Bifidobacteria. 

Percebem que é um argumento circular? Por que uma dieta com pouca carne e mais vegetais é boa? Porque produz alterações benéficas no microbioma. E como sabemos que essas alterações são benéficas? Porque as encontramos em pessoas saudáveis. 

Desta forma, a interpretação dos estudos de microbioma intestinal está contaminada, desde o início, pelos preconceitos advindos dos vieses da nutrição. A definição clássica de microbioma saudável é, literalmente, o microbioma que habitualmente se observa no intestino das pessoas que se alimentam de acordo com o que as diretrizes pregam.

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Um artigo recente lançou luz sobre um dos exemplos em que argumentos baseados em efeitos sobre microbiota chegam a conclusões erradas sobre dieta em humanos:

Afirma-se por aí que uma dieta mais rica em gordura seria prejudicial à saúde humana por seus efeitos na microbiota. O artigo acima explica que, primeiramente, a típica dieta high-fat de roedores é uma mistura de óleo de soja com banha, açúcar refinado e pouca fibra, enquanto o grupo controle consome uma dieta de comida de verdade (para roedores). Quando os roedores adoecem, culpa-se o teor de gordura da dieta, desconsiderando-se o restante do contexto. Ademais, a dieta natural dos roedores nunca é de alta gordura, diferentemente do que acontece com a dieta natural dos humanos, em termos evolutivos. Por conseguinte, só permanecem saudáveis os roedores que consomem uma dieta rica em fibras e pobre em gorduras (que é a dieta espécie-especifica para roedores), cuja microbiota carcterística tem uma relação Bacteroidetes/Firmicutes mais elevada. Então, culpa-se o efeito da gordura sobre as bactérias pelo que, efetivamente, o açúcar com óleo de soja fez com a saúde dos camundongos.

Alega-se, também, que as fibras e carboidratos são essenciais para a manutenção das espécies bacterianas que, através da fermentação, produzem ácidos graxos de cadeia curta, que são fundamentais para saúde do epitélio intestinal. Na verdade, estudos mostram que mesmo em uma dieta cetogênica com penas 3 gramas de carboidrato, a saúde da mucosa intestinal é preservada. De fato há uma mudança radical na composição da microbiota, mas isso deve ser interpretado como sinal de que nosso intestino e seu microbioma exibem grande flexibilidade metabólica e capacidade de adaptação. Recomendo a leitura na íntegra do artigo (clique aqui).

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Mas e os probióticos? 

De acordo com os mais recentes guidelines da Associação Americana de Gastroenterologia, os probióticos não se mostraram eficazes para maior parte das condições gastroenterológicas. O fato é que a maioria dos micro-organismos presentes nos probióticos são estranhos à microbiota intestinal normal. Muitos não chegam vivos ao cólon, e a maioria dos que chega jamais se estabelece (coloniza).

Uns anos atrás, um interessante ensaio clínico lançou luz sobre isso. Uma das únicas situações em que eu costumava prescrever probióticos era após tratamentos prolongados com antibióticos. A bioplausibildade era grande: os antibióticos matam não apenas as bactérias patogênicas que estão causando doença (uma infecção urinária ou uma pneumonia, por exemplo), mas também uma fatia grande de nossa microbiota intestinal. Alguns pacientes desenvolvem diarreia por conta disso. Assim, se tratássemos os pacientes com probióticos, faria todo o sentido que preveníssemos ou pudéssemos resolver parte do problema, ajudando a repovoar o intestino com bactérias boas. Mas, como vocês já sabem, A BIOPLAUSIBILIDADE PAVIMENTA O CAMINHO PARA O INFERNO. A maioria das coisas que faz sentido está errada. A maioria das hipóteses nasce morta. Boa parte do que é plausível está simplesmente errado. E é justamente por isso que devemos basear condutas não em plausibilidade, e sim em ensaios clínicos. Pois bem, o ensaio clínico em questão tratou 21 voluntários com doses altas de antibióticos para destruir suas microbiotas. Depois, foram randomizados para 3 grupos - transplante fecal autólogo (as fezes haviam sido colhidas antes do tratamento), probiótico por 28 dias ou grupo controle. O transplante fecal autólogo foi o grupo mais beneficiado, e o grupo que se saiu PIOR foi o do probiótico. Resulta que o probiótico ATRAPALHOU a recuperação espontânea da microbiota, que ocorreu aos poucos no grupo controle, e mais rapidamente no grupo do transplante fecal. O problema, tudo indica, é que várias espécies presentes nos probióticos são, na verdade, espécies invasoras do ponto de vista da microbiota nativa do paciente. Gosto de fazer a seguinte analogia: imagina que colocássemos fogo em duas áreas de mata atlântica, destruindo boa parte da flora das respectivas regiões. Agora imagine que, em uma das áreas, você jogasse sementes de eucalipto e pinheiro, e em outra área você não fizesse nada. Qual das duas recuperaria primeiro a flora original? Faz todo o sentido que as espécies invasivas possam atrapalhar a recuperação do bioma. Nessa analogia, o transplante fecal autólogo equivaleria a colher previamente sementes de todas as espécies ali contidas, colocar fogo, para então semear novamente as mesmas espécies nativas daquele bioma específico.

Há algumas áreas em que, tudo indica, probióticos ajudam: bebês pré-termo com baixo peso (para prevenir enterocolite necrotizante) bem como na prevenção da colite pseudomembranosa em pessoas suscetíveis. Para o restante, as evidências são de nível muito baixo para que se possa afirmar qualquer coisa. Isso não exclui a possibilidade de que novos estudos venham a demonstrar utilidade de probióticos em determinadas patologias. Mas, como sempre em medicina, o ônus da prova não está em dizer que não funciona. Devemos utilizar os tratamentos que, em ensaios clínicos randomizados, demonstraram resultados superiores ao placebo, com perfil aceitável de segurança.

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A literatura sobre as interações entre microbioma, saúde e doença não pára de crescer. É uma área fascinante de estudo, e há muito ainda por descobrir. Mas, infelizmente, tem sido terreno fértil para atitudes pseudocientíficas e mecanicistas (mecanicismo é a crença de que podemos agir de forma terapêutica baseado apenas em mecanismos - o que é um erro crasso). Recentemente, quando já havia escrito 90% deste texto, recebi de um paciente um laudo de seu microbioma. É um festival de horrores, uma espécie de mapa astral moderno travestido de ciência. Em um documento de 56 páginas, estava escrito que, baseado na composição de sua microbiota, entre outras pérolas, o paciente deveria consumir uma dieta low-fat (claro...) e deveria evitar excesso de proteínas de origem animal ou fazer jejum (só faltou dizer que deveria comer Nesfit). Além disso, deveria evitar azeite de oliva extra-virgem (!?!), camomila, menta, cardamomo, coentro, café, cominho, hibisco, kimchi, capim-limão, lima, mostarda amarela, semente de mostarda, noz moscada, cebola, semente de mamão papaia, salsa, amendoim, semente de abóbora, repolho roxo, molho de soja, açafrão, álcool, agave, xilose, produtos lácteos e pimenta vermelha. Imagina se alguém realmente acredita nessa bobajada e tenta seguir isso - SOS transtorno alimentar.

Isso tem a mesma chance de estar certo que ler a sorte em folhas de chá - com a vantagem de que o chá pelo menos é gostoso (se não for de hibisco, no caso do meu paciente, pois suas bactérias não gostam). E há uma indústria de cursos e treinamentos para habilitar profissionais de saúde a ditar condutas para seus pacientes baseado nessa pajelança.

Se você, como eu, acha fascinante o estudo do microbioma, não deixe que a área seja tomada pela franca picaretagem. Afinal, é uma área promissora, e não podemos deixar que esse tipo de coisa manche a sua reputação. Do jeito que está, microbioma intestinal vai acabar virando a cloroquina da nutrição.